Злокачественные опухоли часто приводят к поражению костей. Как правило, речь идет о метастазах — отсеве опухолевых клеток из места первичной локализации и распространении их по всему организму с возникновением новых очагов.
- Бисфосфонаты при поражении костей
- Классификация бисфосфонатов
- Применение бисфосфонатов при костных метастазах
- Применение бисфосфонатов при остеопорозе
- Гиперкальциемия и бисфосфонаты
- Побочные эффекты от применения бисфосфонатов
Чаще всего в кости метастазирует рак молочной железы и простаты. Также костные метастазы могут быть при раке почки, щитовидной железы и злокачественных новообразованиях легкого. Наибольшее разрушение наблюдается при миеломной болезни. Для того чтобы понять, как метастазы действую на кости, сначала поговорим о здоровой костной ткани.
Костная ткань — это разновидность соединительной ткани. В течение всей жизни она подвергается циклическим изменениям — костеобразование сменяется резорбцией (разрушением костной ткани). Такой процесс называется ремоделированием. Оно проходит в несколько этапов:
- Резорбция. В костной ткани есть особые клетки, которые называются остеокластами. Основная их роль заключается в том, чтобы выделять вещества, разрушающие минеральный скелет кости, приводя его к эрозии. В обычное время эти клетки находятся в «спящем» состоянии, но в фазу резорбции они активируются с помощью особых молекул, продуцируемых предшественниками остеобластов, и начинают выполнять свою работу.
- Инверсия. Во время этой фазы мононуклеары удаляют все разрушенные ткани, подготавливая площадку для реконструкции.
- Восстановление. Восстановление минерального матрикса кости происходит за счет действия других клеток — остеобластов, которые синтезируют органические вещества, составляющие матрикс костной ткани.
- Состояние покоя. В состоянии покоя костная ткань не проявляет клеточной активности или проявляет ее минимально. Основные биохимические процессы «ждут» нового витка цикла ремоделирования.
Основным моментом при образовании костных метастазов служит нарушение процесса ремоделирования. Раковые клетки выделяют вещества, стимулирующие как остеокласты, так и остеобласты. Таким образом, происходит резорбция и одновременно с ней аномальный рост костной ткани. Основными проявлениями метастазов в костях являются:
- Боль.
- Патологические переломы, которые возникают без серьезных механических нагрузок.
- Компрессия спинного мозга, которая может быть вызвана сдавлением нервных корешков опухолевыми массами или костными отломками, образовавшимися в результате патологического перелома.
- Гиперкальциемия — повышение уровня кальция в крови, при которой развивается комплекс патологических симптомов, например, интоксикация или нарушение системы свертывания крови. В ряде случаев гиперкальциемия может привести к летальному исходу.
Для лечения костных метастазов используется комплексный подход, включающий противоопухолевые методы воздействия, например, химиотерапию, таргетную терапию, облучение, паллиативные операции. В рамках патогенетического лечения применяются бисфосфонаты.
Бисфосфонаты при поражении костей
Бисфосфонаты — это препараты, влияющие на костный метаболизм. По химической структуре они сходны с природными неорганическими фосфатами. Обладают высоким сродством к ионам кальция, благодаря чему проникают вглубь костной ткани.
В основе механизма их действия лежит угнетение развития и жизнедеятельности остеокластов, которое реализуется сразу несколькими путями:
- Непосредственное влияние на остеокласты, благодаря чему те утрачивают свою способность резорбировать костную ткань, или даже погибают.
- Действуют на клетки-предшественницы остеокластов, препятствуя их развитию и дифференцировке.
- Оказывают влияние на остеобласты, из-за чего снижается продукция остеокласт-стимулирующего фактора.
Помимо этого, есть данные о том, что бисфосфонаты снижают объем опухоли. Почему так происходит, до конца не ясно. Предполагается, что за-за снижения резорбции, опухоль не получает достаточного количество факторов роста и цитокинов, которые содержатся в костной ткани.
Простые бисфосфонаты (неазотные)
Препараты бисфосфонаты при остеопорозе могут использоваться разные, но в первую очередь они делятся на несколько категорий, одна из которых – неазотная группа бисфосфонатов. Высокую активность из этой категории проявляют такие препараты, как «Клодронат», «Этидронат» и «Тилудронат».
Этидронат
«Этидронат» (этидронат натрия) – это бисфосфонаты, направленные на борьбу с таким заболеванием, как остеопороз. Аналогами можно считать «Ксидифон» и «Плеостат». Основное предназначение этого препарата – не только лечение остеопороза, но борьба с гетеротопической оссификацией, то есть тем процессом, при котором костный материал начинает образовываться в мягких тканях.
Клодронат
Хорошие бисфосфонаты при остеопорозе у женщин представлены в виде такого лекарства, как «Клодронат». Это средство помогает предотвращать процесс развития такого заболевания, как остеолиз, и разрушать кристаллы кальция, если они находятся в избыточном количестве в организме. Также он используется при злокачественных образования костей и опухолях.
Тилудронат
Бисфосфонаты для лечения остеопороза названия медицинских препаратов могут иметь разные, одним из них является «Тилудронат». Используют его зачастую в тех случаях, когда у человека наблюдается возможность возникновения частых переломов и деформаций. «Тилудронат» увеличивает плотность костной ткани.
Классификация бисфосфонатов
В лечебной практике применяется 8 бисфосфонатных соединений, которые в зависимости от химического строения делят на три группы:
- Безазотные бисфосфонаты. Это препараты первого поколения. Сюда относят клодронат, тилудронат и этидронат.
- Азотсодержащие бисфосфонаты. Это препараты второго поколения. Сюда входят памидронат, ризедронат и алендронат.
- И, наконец, препараты последнего, третьего поколения. Они являются аминосодержащими бисфосфонатами. К ним относятся золедроновая кислота и ибандронат.
Клодронат
Клодронат относится к бисфосфонатам первой генерации. Он выпускается в форме для перорального употребления, а также для внутривенных инфузий. Недостатком перорального приема является плохая абсорбция из желудка.
Памидронат
Памидронат — это препарат второго поколения бисфосфонатов. Отличается от первого тем, что имеет в формуле один атом азота. Благодаря этому, он может подавлять процесс перестройки белков в остеокластах, что в конечном итоге приводит к их гибели путем апоптоза. Этот препарат используется для лечения остеолитических метастазов, которые характерны для множественной миеломы и рака молочной железы.
Проблема его использования заключается в том, что максимальная эффективность в лечении гиперкальциемии требует назначения высоких доз препарата. Однако это сопровождается высокими рисками токсических эффектов со стороны пищеварительной системы. Кроме того, эффективность паминдроната снижается у больных с циркуляцией в крови PTHrP (белок, который образуется при остеолизисе)
Памидронат вводится путем внутривенных инфузий. Разовая доза составляет 60-90 мг. Продолжительность инфузии — 4 часа. Препарат применяют раз в три недели.
Ибандронат
Ибандронат относится к третьему поколению бисфосфонатов и содержит уже 2 молекулы азота. Он обладает большей эффективностью у больных с повышенным содержанием PTHrP, вызывает меньше осложнений, на обладает нефротоксичностью. Применяется он 1 раз в 4 недели в виде 15-минутных внутривенных инфузий.
Золедроновая кислота
Золедроновая кислота относится к препаратам третьего поколения. Она содержит 2 атома азота, располагающихся в противоположных позициях. Такая особенность строения позволяет ей оказывать не только антиостеолитический эффект, но и негативно влиять на саму злокачественную опухоль. В частности, золедроновая кислота обладает антиангиогенным эффектом, препятствуя росту клеток эндотелия, тем самым нарушается кровоснабжение новообразования, что приводит к сдерживанию его роста.
Препарат назначается внутривенно, в дозе 4 мг. Инфузия длится 15 минут. Кратность применения — раз в 3-4 недели. На период лечения необходимо принимать витамин Д и кальций, ввиду риска транзиторной гипокальциемии.
ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ОСТЕОПОРОЗА: ВЫБОР ПРЕПАРАТА (Ч. I)
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Различают два основных типа остеопороза: первичный и вторичный.
Первичный остеопороз
— инволюционный, постменопаузальный, сенильный или старческий. Первичный остеопороз развивается, как правило, в преклонном возрасте после 50 лет. К факторам риска первичного остеопороза относят: пожилой возраст; хрупкое телосложение; указания на переломы в семейном анамнезе; позднее наступление менструаций (после 15 лет); раннее прекращение менструаций (до 50 лет); скудные и редкие менструации; бесплодие; длительная лактация (≥ 6 месяцев). Первичный остеопороз у женщин развивается в 4–5 раз чаще, чем у мужчин.
Вторичный остеопороз
чаще всего является следствием инволютивных (регрессивных) изменений в организме, это могут быть эндокринные, метаболические или нарушения обмена веществ, а также при таких заболеваниях, как хроническая почечная недостаточность, гиперфункция щитовидной железы, сахарный диабет, болезни печени и др.
К экзогенным факторам риска нарушения кальциевого обмена относят несбалансированное питание, злоупотребление алкоголем, курение, низкий уровень физической активности, гиподинамию, длительную иммобилизацию (лат. immobilis — неподвижный) — состояние невесомости, постельный режим и развитие отрицательных побочных эффектов при длительном приеме таких лекарственных средств, как глюкокортикостероиды, гепарин, тетрациклин, циклоспорин, тиреоидные гормоны, диуретики и др.
Для лечения и профилактики остеопороза выделяют несколько групп лекарственных препаратов (ЛП). Все они оказывают влияние на различные звенья патогенеза остеопороза. Их часто применяют в комбинации, в зависимости от течения основного заболевания. В 2006 г. Российская ассоциация по остеопорозу приняла следующую классификацию ЛП для лечения остеопороза:
I. Преимущественные ингибиторы костной резорбции (Антирезорбтивные средства):
- Бисфосфонаты.
- Кальцитонины.
- Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов.
- Препараты заместительной гормональной терапии.
- Другие средства (Оданакатиб, Деносумаб, Саракатиниб и пр).
II. Стимуляторы образования и минерализации костной ткани:
- Препараты фтора.
- Препараты стронция.
- Паратиреоидный гормон и его аналоги.
- Анаболические стероиды.
III. Препараты многопланового действия на костную ткань:
- Препараты кальция.
- Витамин D, его активные метаболиты и производные.
- Другие средства (Оссеин гидроксиапатитовый комплекс, Иприфлавон).
I. АНТИРЕЗОРБТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Для патогенетической терапии остеопороза применяют препараты с антирезорбтивным действием, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и средства, стимулирующие костеобразование. «Золотым стандартом» лечения остеопороза признаны препараты на основе бисфосфонатов.
Бисфосфонаты
являются синтетическими производными фосфоновых кислот. Имеют высокое структурное сходство с естественной молекулой пирофосфата (неорганической солью кальция), поэтому прочно связываются с минеральным компонентом костной ткани. Классифицируют эти препараты по поколениям: к I поколению относят Этидронат с антирезорбтивным потенциалом — 1 и Клодронат — 10; ко II поколению — Толудронат — 10, Памидронат — 100 и Алендронат от 100 — 1000; к III поколению относят Ризендронат, Ибандронат, у которых антирезорбтивный потенциал 1000 – 10 000; Золендронат — более 10 000. Их также различают на простые препараты, не содержащие азот (первые три вышеперечисленных препарата), и азотсодержащие (Алендронат, Ибандронат, Ризендронат, Золендронат). Основной фармакологический эффект бисфосфонатов — ингибирование резорбции кости: концентрируясь в местах активного ремоделирования, препараты изменяют активность остеокластов. Отличаются накоплением в остеокластах, повышают их функциональную активность, индуцируют апоптоз и предотвращают связывание остеокластов с минерализованной костью и хрящом. Это в свою очередь тормозит растворение кристаллов гидроксиапатита костной ткани и замедляет процесс разрушения костей, что приводит к росту МПК и снижает риск развития переломов. Применять бисфосфонаты желательно длительно, в течение как минимум 5 лет. При курсовом применении длительно задерживаются в костной ткани (до года), некоторые из них подавляют эктопическую и нормальную кальцификацию. Выводятся препараты через почки. Популярность бисфосфонатов обусловлена их эффективностью и хорошей переносимостью. Клиническая эффективность бисфосфонатов в предотвращении переломов доказана многочисленными рандомизированными клиническими исследованиями. Данные препараты относят к первой линии для лечения остеопороза (уровень доказательности А). При применении Алендроната риск развития переломов позвоночника снижается на 44–47% и на 20% — внепозвоночных переломов; при применении Ризендроната на 41–49% позвоночных переломов и 33–39% внепозвоночных, а при применении Ибандроната риск развития любых переломов снижается более чем на 60%. При непереносимости бисфосфонатов, при хронической почечной недостаточности со значительными нарушениями функции почек следует применять кальцитонины.
Бисфосфонаты, назначаемые при остеопорозе, — это синтетические аналоги естественных пирофосфатов, которые устойчивы к действию собственных ферментов организма. Они составляют костный матрикс и проявляют свойства активных ингибиторов костной резорбции. Молекулярный механизм, с помощью которого они подавляют костную резорбцию, до конца остается невыясненным. Известно, что эти соединения связываются с гидроксиапатитными участками костей, уменьшают их изгиб и снижают концентрацию оксипролина и щелочной фосфатазы в крови. Кроме этого, уменьшают концентрацию геранилдифосфата, принимающего участие в синтезе отдельных белков остеокластов. Бисфосфонаты проявляют противоопухолевое, обезболивающее действие, оказывают антигиперкальциемический эффект — именно поэтому эти препараты в настоящее время широко используются в комплексной терапии переломов, возникающих на фоне остеопороза. Они не только оказываются активными относительно костной резорбции или дегенеративных повреждений костей, но и непосредственно могут влиять на раковые клетки, поэтому часто применяются при онкологических патологиях, которые сопровождаются лизисом костей, а также патологическими переломами и болевым синдромом.
ГРУППА БИСФОСФОНАТОВ
Алендроновая кислота
(
Алендронат, Осталон, Стронгос, Теванат, Фосамакс, Фороза
— тб. 70 мг) — синтетический аналог пирофосфата, производное дифосфоновой кислоты — связывает гидроксиапатит, находящийся в кости. Негормональный специфический ингибитор остеокластической костной резорбции. Стимулирует остеогенез, восстанавливает положительный баланс между резорбцией и восстановлением кости, прогрессивно увеличивает минеральную плотность костей, регулирует фосфорно-кальциевый обмен, способствует формированию нормальной костной ткани с нормальной гистологической структурой. При применении препарата снижается риск развития компрессионных переломов позвоночника и шейки бедренной кости.
Следует помнить, что при употреблении пищи, кофе или апельсинового сока совместно с препаратом, на 60% снижается биодоступность. При применении могут возникать побочные эффекты со стороны пищеварительной системы: боль в животе, дисфагия, изжога, эзофагит, язва или эрозия пищевода, гастралгия, диспепсия, метеоризм, запоры или диарея, а также тошнота, миалгия, головная боль и раздражительность.
Комбинированные средства
, в состав которых входит
алендроновая кислота
:
Фосаванс
(действующие вещества — Алендроновая кислота + Колекальциферол),
Тевабон
(действующие вещества — Алендроновая кислота + Альфакальцидол),
Осталон Кальций-Д
(действующие вещества — Алендроновая кислота + Колекальциферол + Кальция карбонат).
Золедроновая кислота
(
Акласта, Зомета, Золерикс, Резорба
) — ингибитор костной резорбции, относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. При применении препарата подавляется активность остеокластов, препарат не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, обеспечивающей ингибирование активности остеокластов. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека.
Препараты выпускаются в форме лиофилизата для инфузий; 1 флакон содержит 4 мг золедроновой кислоты, доза рассчитана на однократное введение. Длительность и кратность применения препарата определяются врачом индивидуально. Кратность введения — каждые 3–4 недели, в качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие Ca2+, в частности раствор Рингера.
При постменопаузальной и сенильной форме первичного остеопороза, вторичном остеопорозе с целью увеличения плотности костной ткани, предотвращения переломов тел позвонков и других костей скелета, вводят внутривенно в течение 5–15 мин., один раз в год. Дополнительно рекомендуется применять кальций и витамин Д3, в зависимости от суточной потребности и течения остеопороза.
Ризедроновая кислота
(
Актонель, Ризендрос
) — ингибитор костной резорбции, выпускается в тб. по 0,005 (5 мг). Ризедронат связывается с гидроксиапатитом на клеточном уровне и подавляет функцию остеокластов, снижает костную резорбцию. Принимают 1 тб. в сутки, время достижения максимального терапевтического эффекта — 3 мес., продолжительность терапевтического действия — 16 мес. Применяют для лечения и профилактики остеопороза.
Применение бисфосфонатов при костных метастазах
Применение бисфосфонатов при метастазах в костях стало золотым стандартом лечения. Такие препараты эффективны около 2-3 лет, и после развития резистентности их меняют на таргетную терапию деносумабом.
К лечению приступают после определения метастазов в костях с помощью рентгенологических исследований. Сцинтиграфия для выявления остеолитических метастазов не подходит.
Терапия бисфосфонатами проводится при следующих показаниях:
- Остеолитические, остеобластические и смешанные метастазы в костях;
- Гиперкальциемия;
- Миеломная болезнь;
- Купирование болевого синдрома;
- Угроза патологического перелома;
- Компрессии спинного мозга костными отломками;
- Профилактика и лечение постменопаузального и лекарственного остеопороза;
- Профилактика возникновения костных метастазов при раке молочной железы.
Бисфосфонаты выпускаются в различных формах — для внутривенного, подкожного введения и для приема внутрь, однако для последних характерна низкая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (0.5-4%), диарея, эзофагит, тошнота.
Применение бисфосфонатов при остеопорозе
Остеопороз — это хроническое заболевание, для которого характерно снижение костной массы. В результате снижается плотность кости, повышаются риски патологических переломов. Такая патология больше характерна для женщин в период менопаузы, но встречаются и у пожилых мужчин.
Для лечения заболевания применяется комплексный подход, включающий специальную диету, лечебную физкультуру. Также применяется фармакотерапия у лиц с высокими рисками развития патологических переломов. Препараты предотвращают потерю костной массы, что было в клинических испытаниях. Наиболее эффективны в этом плане алендронат, золедроновая кислота и ризедроновая кислота.
Патогенетическая роль бисфосфонатов в коррекции постменопаузального ОП
Бисфосфонаты (БФ), обладая антирезорбтивными свойствами, являются основными препаратами, используемыми для коррекции метаболических нарушений, ассоциированных с ОП [9]. Основной клеткой-мишенью для БФ выступает остеокласт. Попадая в клетку путем эндоцитоза, БФ сначала находятся во внутриклеточных везикулах, затем поступают в цитозоль и пероксисомы, где реализуют свое биохимическое действие, связываясь с фарнезилпирофосфатсинтазой, которая блокирует синтез фарнезилдифосфата, необходимого для образования геранилгеранилпирофосфата [10]. Этот путь блокирует модификацию сигнальных белков, необходимых для нормального функционирования остеокласта [11, 12]. Кроме того, БФ увеличивают выживаемость остеоцитов, что способствует уменьшению частоты их активации и предупреждению потери костной ткани у женщин в постменопаузе [13]. Анаболические эффекты БФ реализуются за счет торможения апоптоза остеобластов.
В лечении постменопаузального ПО используются следующие азотсодержащие БФ: алендроновая кислота, ризедронат в виде таблеток (кратность приема 1 р/нед.), ибандроновая кислота, доступная в виде таблеток (кратность приема 1 р/мес.) и раствора для внутривенного введения (кратность 1 раз в 3 мес.) и золедроновая кислота для внутривенного введения (кратность 1 р/год).
Эффективность всех доступных в России БФ была доказана результатами многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РКИ) [14–18]. Косвенные сравнения эффективности БФ в различных возрастных группах доказали свое равнозначное влияние на предупреждение повторных переломов позвонков и внепозвоночных переломов в старшей возрастной группе с переломами позвонков и выраженным снижением минеральной плотности кости (МПК) (алендронат, ибандронат, золедронат), в т. ч. у пациентов с уже имеющимся переломом бедра (золедронат). Продемонстрирована эффективность БФ в старшей возрастной группе (старше 65 лет) с переломами в анамнезе и/или со снижением МПК в шейке бедренной кости менее -2,5 (алендронат, золедронат). Интегральный анализ данных РКИ применения БФ (общее количество пациентов — 23 769) показал снижение риска переломов позвонков (-59%; ОШ 0,413, 95% ДИ 0,279–0,612), переломов бедра (-29%; ОШ 0,711, 95% ДИ 0,616–0,820), внепозвоночных переломов (-21%; ОШ 0,796, 95% ДИ 0,739–0,858).
У больных, приверженных лечению, показано снижение риска развития клинически выраженных переломов позвонков (-32%; ОШ 0,680, 95% ДИ 0,592–0,780), переломов бедра (-38%; ОШ 0,622, 95% ДИ 0,462–0,837), внепозвоночных переломов (-19%; ОШ 0,812, 95% ДИ 0,733–0,900) по сравнению с показателями пациентов с низкой комплаентностью [19].
Гиперкальциемия и бисфосфонаты
Еще относительно недавно гиперкальциемия (повышение уровня кальция в крови) было одним из наиболее часто встречающихся жизнеугрожающих осложнений костных метастазов. В конце ХХ века около 20% больных с метастатическим раком молочной железы походили через это состояние. Однако благодаря применению бисфосфонатов, частота таких осложнений существенно снизилась.
Выделяют два механизма развития гиперкальциемии:
- Первый основан на том, что костные метастазы приводят к остеолизису, при котором кальций из разрушенной костной ткани поступает в кровь. Этот путь реализуется при миеломной болезни и метастазах рака молочной железы.
- Второй механизм не связан с костными метастазами, а реализуется он за счет стимуляции резорбции кальция под действием паратгормон-подобных белков, которые могут секретироваться внекостными очагами опухоли.
Гиперкальциемия приводит к нарушению работы почек, из-за чего с мочой выделяется много жидкости. В результате возникает обезвоживание, еще больше ухудшается работа почек, кальций не выводится, и ситуация замыкается в порочный круг.
В клинической картине отмечаются следующие симптомы:
- Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — снижение давления, аритмии и другие нарушения работы сердца.
- Нарушение со стороны ЖКТ — тошнота и рвота, потея аппетита, панкреатиты.
- Нарушение сознания, заторможенность, сопор и даже кома.
Основными моментами при лечении гиперкальциемии является восполнение жидкости, усиление выведение кальция и блокирование резорбции костной ткани под действием опухоли. Именно на последний момент направлено действие бисфосфонатов. В настоящее время их рекомендуют назначать всем пациентам с выявленными костными метастазами.
Что такое бисфосфонаты
Отдельная категория медикаментозных средств, направленных на замедление действий, которые разрушают ткань кости, называется бисфосфонатами. Их основное воздействие направлено на поддержание таких болезней, при которых могут наблюдаться повышенные показатели ломкости костей. Часто это происходит при формировании остеопороза у человека.
Распространение и использование таких лекарственных средств началось в прошлом веке. Однако ранее их употребляли в качестве защитного материала от коррозии, а также в некоторых отраслях промышленности. Ныне же бисфосфонаты при остеопорозе представляют собой основной препарат, препятствующий разрушительному процессу такого твердого составляющего компонента организма человека, как кость. За счет того, что бисфосфонаты способствуют удержанию на одном уровне костной массы, их также применяют при миеломе, гиперкальциемии, болезни Педжета и прочих.
Побочные эффекты от применения бисфосфонатов
При лечении бисфосфонатами могут отмечаться следующие побочные реакции:
- Диспепсические явления — тошнота, боли в животе, метеоризм.
- Повышение температуры тела, сопровождающееся ломотой в мышцах.
- Транзиторная гипокальциемия — снижение уровня кальция в крови.
- Головные боли.
- Зуд кожи.
- Сыпь.
- Появление крови в моче.
Довольно редким, но вместе с тем тяжелым осложнением, является асептический остеонекроз челюсти. Чаще всего он возникает после стоматологических манипуляций. В этой связи рекомендуется отсрочка начала лечения бисфосфонатами до санации полости рта и заживления ее слизистой.
Запись на консультацию круглосуточно
+7+7+78
Место ибандроновой кислоты в терапии постменопаузального ОП
Ибандроновая кислота (ИК) является азотсодержащим БФ, который стандартизирован для профилактики и лечения постменопаузального ОП. Установлено, что ИК является одним из наиболее эффективных БФ [20]. Она достоверно увеличивает МПК, снижает риск позвоночных и внепозвоночных переломов в группе больных высокого риска при ее ежемесячном пероральном приеме внутрь или внутривенном введении 3 мг 1 раз в 3 мес. [21]. Эффективность ИК представлена в рамках международного рандомизированного исследования DIVA [21, 22]. В этом исследовании было продемонстрировано отсутствие достоверных различий в динамике МПК и маркеров костной резорбции при следующих способах применения ИК: внутривенно по 2 мг каждые 2 мес., или по 3 мг каждые 3 мес., или перорально по 2,5 мг ежедневно. Через 1 год применения ИК при контрольном исследовании пациентов в группах сравнения (инъекционное внутривенное введение по 2,0 мг каждые 2 мес., или по 3,0 мг каждые 3 мес., или пероральный прием по 2,5 мг ежедневно) показатели МПК при исследовании в поясничном отделе позвоночника увеличились соответственно на 3,8, 5,1 и 4,8%.
Представленные данные четко продемонстрировали преимущество использования ИК в виде внутривенного введения 1 раз в 2 или 3 мес. по сравнению с ежедневным пероральным приемом препарата, т. е. инъекционный путь введения ИК является эффективной альтернативой его пероральному применению.
Следующим этапом оценки результатов РКИ (MOBILE и DIVA) явилось определение годовой кумулятивной дозы ИК [22, 23], которая составила 5,5 мг с учетом абсорбции. Установлено, что эта кумулятивная доза ИК позволяет существенно снизить риск позвоночных и внепозвоночных переломов у пациентов с постменопаузальным ОП.
Следовательно, внутривенное применение ИК 1 раз в 3 мес. в дозе 3 мг для лечения постменопаузального ОП обеспечивает его накопительную годовую дозу 10,8 мг и прирост МПК в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости. С учетом полученных данных ИК в дозе 3 мг внутривенно ежеквартально применяется для терапии постменопаузального ОП в США и Европе.
Как уже упоминалось ранее, успех лечебных стратегий ОП основан на длительной, иногда пятилетней непрерывной лекарственной терапии, а низкая комплаентность больных обусловливает сохраняющийся риск переломов.
Определены важные условия безопасного применения пероральных форм БФ: прием препарата за 60 мин до завтрака и нахождение в вертикальном положении в течение 40 мин после его приема. Пероральные БФ абсолютно противопоказаны пациентам с заболеваниями пищевода (ахалазия или стриктура). Внутривенные БФ, при введении сразу попадающие в системный кровоток, становятся препаратами выбора для пациентов с любыми проблемами ЖКТ или непереносимостью пероральных форм. Назначение этой формы ИК пациентам с ОП повышает приверженность лечению при сохранении эффективности и безопасности. В целом основными преимуществами внутривенного введения ИК и, в частности, нового российского дженерика Резовива, являются длительные (до 3 мес.) интервалы между введениями, отсутствие связи с приемом пищи и особым положением тела после приема препарата, а также безопасность применения при патологии ЖКТ. Кроме того, выбор в пользу внутривенной формы препарата следует делать при ведении пациентов с непереносимостью, тех, кто не может соблюдать требования к приему пероральных форм (рис. 2). Возможность введения препарата 1 раз в 3 мес. обусловлена 100% биодоступностью, обеспечивающей годовую кумулятивную дозу [1, 9].
![Рис. 2. Алгоритм выбора оптимального БФ при постменопаузальном ОП [19]](https://zaychikpipus.ru/wp-content/uploads/ris-2-algoritm-vybora-optimalnogo-bf-pri-postmenopauzalnom-op-19.png)
В клиническом наблюдательном исследовании Г.Н. Романов и соавт. [24] оценивали влияние внутривенной формы введения ИК на показатели МПК у 30 женщин с ОП в возрасте от 50 до 80 лет. Верификация диагноза основывалась на определении Т-критерия в исследуемых зонах согласно рекомендациям ВОЗ. Оценивали абсолютные значения МПК в поясничных позвонках (LIII–LV), в проксимальном отделе бедра и шейке бедренной кости исходно и через 1 год после лечения. После 4 инфузий ИК отмечался достоверный прирост абсолютных показателей МПК в изучаемых зонах. За весь период наблюдения не было зарегистрировано новых переломов, в то время как к началу исследования 30% пациенток имели низкоэнергетические переломы.
В последнее время большое внимание уделяется кардиоваскулярной безопасности лекарственных средств, применяемых пациентами с коморбидными сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые выявляются у 70% пациентов с ОП. Более того, потерю МПК в настоящее время ряд авторов рассматривают как фактор риска атеросклеротического поражения коронарных артерий. В связи с доказанным риском нефатальных сердечно-сосудистых осложнений при применении стронция ранелата особое внимание уделяется кардиоваскулярной безопасности БФ. Имеются доказательства безопасности применения БФ у больных с ишемической болезнью сердца. Было показано, что БФ уменьшают кальцификацию стенок артерий, но не влияют на жесткость артерий или вероятность развития сердечно-сосудистого события. Бисфосфонаты, как правило, снижают риск сердечно-сосудистой смерти и смертность от всех причин. Следовательно, их следует рекомендовать для патогенетической терапии ОП у коморбидных пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [25, 26].
Серьезным побочным эффектом длительного применения БФ являются атипичные субтрохантерные переломы бедренной кости [26]. Между тем это осложнение развивается крайне редко и только при длительном (5 лет и более) применении БФ. Этот факт учитывают рекомендации по рациональному применению БФ у пациентов с ОП в течение 5 лет без риска развития атипичных переломов. В дальнейшем рассматривается возможность «лекарственных каникул» у пациентов с низким риском переломов. При высоком риске переломов терапия БФ должна быть продолжена под строгим контролем маркеров костной резорбции [1, 19].
Бисфосфонат ризедронат
Наиболее известными препаратами, основанными на действии ризедроната или ризедроновой кислоты (Acidiumrisedronicum), являются «Актонель» («Actonel»), «Ателвия» («Atelvia»), «Гемфос» («Gemfos»), «Ризендрос» («Risendros»), «Ризофос» («Risofos»), «Рисебон» («Risebon») и «Ризедронат-Тева» («Risedronate-Teva»).
Ризедронат обладает существенно большей биологической активностью, чем алендроновая кислота, но при этом оказывает менее раздражающее воздействие на слизистую оболочку желудка и пищевода. Его применение одобрено при всех известных видах остеопороза, включая постменопаузальный у женщин и глюкокортикоидный остеопороз — спровоцированный длительным лечением гормональными препаратами у мужчин.
Бисфосфонат этидронат
Этидронат или этидроновая кислота (Acidium etidronicum) — еще одно вещество группы безазотных дифосфонатов, используемое для борьбы с остеопорозом. Наиболее известными препаратами, созданными на основе этого бисфосфоната, являются «Дидронел» («Didronel»), «Ксидифон» («Xydifon»), «Плеостат» («Pleostat») и «Фосфотех 99mTc» («Phosphotech 99mTc»).
К числу заболеваний, с которыми призваны бороться данные препараты на основе бисфосфоната, можно отнести также гетеротопическую оссификацию — возникновение костных новообразований в мягких тканях, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, воспалительные процессы в почках — нефрит, почечнокаменная болезнь. Этидронат проявляет и антитоксические свойства, помогая при отравлении тяжелыми металлами.
Группа препаратов бисфосфонаты
Бисфосфонаты – это группа медицинских препаратов, действие которых направленно на предотвращение истончения костной ткани. Название этот класс лекарственных средств получил из-за содержания в составе двух фосфанатов. В костях они останавливают разрушение гидроксиапатита – основного минерального компонента костей.
Действие данных составов схоже с пирофосфанатами, регулирующими объем кальция в скелетных тканях. Бисфосфонаты призваны блокировать вещества, расщепляющие пирофосфонаты. Можно сказать, что они задерживают молекулы кальция и не дают им покинуть пределы костной структуры.
Главным преимуществом, выступает безопасное избирательное воздействие лекарств, благодаря чему ионы кальция накапливаются только в скелете. Эта способность обуславливает эффективность применения данной группы веществ при лечении остеопороза.
Группа препаратов бисфосфонаты
Виды и классификация
Лекарственные препараты изготавливаются на основе двух фосфонатов PO3 и могут дополняться атомами азота. Они действуют по-разному, но с одинаковым результатом – уничтожением клеток-остеокластов. Безазотные бисфосфонаты относятся к лекарствам первого поколения, позже стали выпускать азотсодержащие средства. Современные медикаменты производятся на основе ибандроновой и золедроновой кислот, но пока не получили массового распространения.
В список безазотных средств первого поколения входят следующие препараты:
- Тилудронат (Скелид);
- Этидронат натрия (Фосфотех, Ксидифон, Плеостат, Дидронел);
- Клодронат (Клобир, Лодронат, Синдронат, Бонефос).
Остеопороз может быть самостоятельным заболеванием или развиваться на фоне других патологий, но всегда сопровождается разрежением костной ткани и повышением ее хрупкости
В настоящее время чаще всего применяются азотсодержащие бисфосфонаты при остеопорозе:
- Золедроновая кислота – Золедронат-Тева, Акласта, Зомета, Верокласт, Блазтера, Золедрекс, Резорба, Резокластин, Золерикс, Резоскан, Золендроник Рус4;
- Ибандроновая кислота – Ибандронат, Бондронат, Бонвива;
- Алендроновая кислота – Фосамакс, Остерепар, Фороза, Осталон, Аленталь, Стронгос, Алендрокерн.
Залогом успешной терапии остеопороза бисфосфонатами является своевременное начало, поскольку предотвратить заболевание всегда проще, чем лечить. Именно поэтому важная роль отводится профилактическим обследованиям и назначению БФ пациентам из группы повышенного риска развития остеопороза и переломов.
История открытия и медицинского применения бисфосфонатов и препаратов для лечения остеопороза
Удивительно, но изначально бисфосфонаты не предназначались для лечения остеопороза и уж тем более не было такого огромного числа препаратов на их основе. Применение бисфосфонатов в медицине началось лишь спустя почти сто лет после их обнаружения. Синтез этих веществ впервые был осуществлен еще в середине XIX века немецкими учеными. Данное открытие нашло широкое применение в текстильной и нефтеперерабатывающей промышленности. Активно использовали бисфосфонаты и в сельском хозяйстве: для производства минеральных удобрений и смягчения воды при искусственном орошении земель.
А между тем просвещенные умы своего времени безуспешно бились над решением проблемы уменьшения плотности костей. Пионером в изучении остеопороза принято считать выдающегося английского врача и придворного хирурга королевы Виктории Эстли Купера. В 1824 году он первым выдвинул гипотезу, что повышенная ломкость костей у людей преклонного возраста связана с наличием некоего патологического заболевания.
В 20-е годы прошлого века предполагаемый недуг наконец обрел свое научное название, однако действенного способа избавления от него на тот момент найдено не было. Революцию в борьбе с остеопорозом осуществил швейцарский исследователь Герберт Флейш в 1968 году. Проводя эксперимент, в ходе которого неорганический пирофосфат соединялся с биологическими жидкостями (плазмой крови и мочой), ученый обратил внимание, что используемое вещество препятствует выпадению кальция в осадок. Для защиты пирофосфата от агрессивного воздействия ферментов и повышения его биологической активности была произведена замена атома фосфора атомом углерода. В результате чего химическим путем оказался воссоздан бисфосфонат и открыто его уникальное биологическое свойство.
Первый препарат, основанный на действии бисфосфонатов, был разработан и одобрен к применению лишь в 1995 году. Различные аналоги этого препарата для лечения остеоророза активно используются в медицинской практике до сих пор.
Бисфосфонат тилудронат
Тилудронат, известный также как тилудроновая кислота (Acidiumtiludronicum) служит основой для препарата «Скелид» («Skelid»). Важной особенностью данного бисфосфоната является его способность к минерализации и как следствие — повышению плотности костей. Поэтому тилудронат часто рекомендуют при сложных переломах, болезни Педжета — состояние, при котором кости становятся чрезвычайно слабыми и ломкими, а также остеодистрофии — заболевании костей, вызванном локальным нарушением обмена веществ.
Бисфосфонаты — отзывы врачей и пациентов
Знаете ли вы, что каждый год, 20 октября, во всех странах отмечается Всемирный день борьбы с остеопорозом? Эта болезнь в последние годы приобретает поистине размеры эпидемии. Хотя некоторые специалисты считают, что актуальность проблемы остеопороза несколько преувеличена, ведь это заболевание не является само по себе смертельным. И тем не менее процент лиц пожилого возраста, умирающих после перелома шейки бедра, что часто случается именно при прогрессирующем остеопорозе, очень велик. Поэтому огромное количество людей возлагает особую надежду на бисфосфонаты. Отзывы пациентов, получивших благодаря этим лекарствам надежду на выздоровление, пронизаны благодарностью к врачам и современной фармакологии, которая смогла предоставить им своевременную помощь.
Доктор мед. наук, профессор и руководитель Научно-клинического центра остеопороза Светлана Родионова считает, что ситуация с заболеванием остеопорозом в России достаточно тяжелая. Известный врач говорит, что в наши дни, когда питание большинства людей является неполноценным (недостаток кальция), получают массовое распространение такие дурные привычки, как курение, употребление наркотических средств и алкоголя, а физическая активность стремительно приближается к нулю, многие молодые люди, в основном женщины, обречены в более зрелые годы заболеть остеопорозом. Так что нужда в хороших действенных препаратах, помогающих вылечиться от этого недуга, очень велика.
Что касается частого назначения врачами бисфосфонатов, то профессор высказывает мнение, что это не всегда бывает оправдано. Бисфосфонаты — препараты эффективные, но прежде чем выписывать пациенту тот или иной рецепт, врач должен обязательно учитывать такие факторы, как метаболизм костной ткани и гомеостаз кальция. При необдуманном и неконтролируемом лечении бисфосфонатами могут возникнуть серьезные осложнения: фибриляция предсердий, остеонекроз челюсти, подвертельные переломы бедренной кости.
Судя по мнению уважаемого доктора, бисфосфонаты не являются универсальной панацеей, к их применению нужно подходить с осторожностью. Между тем на экранах телевизоров транслируется программа «Здоровье», где Елена Малышева с милой улыбкой убеждает зрителей, что нет ничего проще, как лечиться от остеопороза бисфосфонатами третьего поколения. Не стоит слишком доверять рекламному шоу. Некоторым людям прием БФ категорически противопоказан. Например, больным с тяжелыми заболеваниями почек.
Теперь об отзывах относительно того, как действуют бисфосфонаты при метастазах в кости. Мнение врачей однозначно: эти лекарства действительно способны останавливать в костных тканях рост злокачественных клеток, что, безусловно, помогает больным преодолеть один из самых тяжелых недугов, какой только существует на свете.
Бисфосфонат золедронат
Механизм действия золедроната или золедроновой кислоты (Acidiumzoledronicum) до конца не изучен, однако это не мешает ему быть одним из самых известных средств для борьбы с остеопорозом. На его основе создаются препараты третьего поколения, такие как «Акласта» («Aclasta»), «Блазтера» («Blaztere»), «Верокласт» («Veroklast»), «Зомета» («Zometa»), «Золдонат» («Zoldonat»), «Золдрия» («Zoldria»), «Золедрон» («Zoledron»), «Золтеро» («Zoltero»), «Золедрекс» («Zoledrex»), «Золедронат-Тева» («Zoledronate-Teva»), «Резорба» («Resorba»), «Резокластин» («Rezoklastin»), «Рекласт» («Reclast»).
Благодаря схожести с костной структурой, золедронат обладает противоопухолевым действием и препятствует образованию метастаз. Также данный бисфосфонат считается эффективным в борьбе с прогрессирующим остеопорозом.
Бисфосфонат ибандронат
Ибандронат или ибандроновая кислота (Acidibandronicum) служит производным материалом для лекарственных препаратов «Бонвива» («Bonviva»), «Бондронат» («Bondronat»), «Бандрон» («Bandrone»).
Данный бисфосфонат считается эффективным средством для профилактики переломов позвоночника. Кроме того, он борется с размножением раковых клеток. Избирательно действуя на костную ткань, ибандронат способен не только замедлять производство остеокластов-разрушителей, но и активировать их деятельность, когда это необходимо. Как и алендронат, этот бисфосфонат поддерживает минеральный состав костной ткани на оптимальном уровне. Однако мужчинам приём данных препаратов противопоказан, поскольку они разрабатывались преимущественно для лечения постменопаузального остеопороза.
Как рекомендуют принимать бисфосфонаты для лечения остеопороза
При приёме бисфосфонатов необходимо обязательно соблюдать следующие требования:
- Приём бисфосфонатов необходимо производить на голодный желудок, за полчаса до или 2 часа после приема пищи и желательно сразу после пробуждения, либо перед сном. Нельзя разжевывать или рассасывать таблетки, а запивать рекомендуется исключительно водой. Количество выпитой жидкости должно быть обильным (не менее 1 стакана).
- После приёма медикаментов необходимо не менее 30 минут (а лучше в течение полутора часов) соблюдать вертикальное положение, чтобы избежать раздражения пищевода.
- Во многих случаях при терапии лечения остеопороза бисфосфонатами врач также назначает препараты с содержанием кальция или витамина D, однако принимать их одновременно недопустимо. Временной интервал между приёмом этих лекарств должен составлять не менее 2 часов.
